توانایی مغز جهت حفظ و به­خاطر­آوری اطلاعات حافظه نامیده می­ شود. پردازش حافظه در چند مرحله صورت می­گیرد كه عبارتنداز: نخست فاز کدگذاری (Encoding phase) یا اكتساب اطلاعات ((Acquisition، تثبیت ((Consolidation و به­خاطر­آوری (Retrieval). به دنبال به­خاطر­آوری دو وضعیت متضاد اتفاق خواهد افتاد، تثبیت مجدد یا بازتثبیت (Reconsolidation) و یا خاموشی Extinction)). بازتثبیت حافظه فرایندی است که به دنبال یادآوری و فعال­سازی حافظه­های ثبت­شده قبلی اتفاق می­افتد (51 ، 9).

بازتثبیت یک ،فرایند بنیادی است. بعضی از پارامترهای آزمایشگاهی می­توانند مانع از ظاهر شدن بازتثبیت شوند كه به آنها عوامل مرزی می گویند. محققان نشان داده­اند که حافظه قوی در رت­ها ابتدا در مقابل بازتثبیت مقاومت می­ کنند ولی بعد از زمان کافی متحمل بازتثبیت می­شوند که این قضیه نشان دهنده این مطلب است که وضعیت مرزی می ­تواند ناپایدار باشد.

در طی سال­های اخیر مطالعات زیادی در زمینه­ حافظه و یادگیری انجام شده­است و به کمک نتایج حاصل از آنها قسمت ­های مختلف مغز که در این رابطه دخیل هستند، شناسایی شده ­اند. آمیگدال از جمله­ این مناطق است که در تعامل با هیپوکمپ و شکنج دندانه­ای بر حافظه مؤثر است. بررسی­های آسیب_­شناسی، الکترو فیزیولوژی، فارماکولوژی و تصویربرداری نشان می­دهد که آمیگدال نقش مهمی در اکتساب و تثبیت یادگیری و حافظه دارد. اثرات ترکیبات شیمیایی و هورمون­های محیطی از قبیل گلوکوکورتیکوئیدها و کاتکول­آمین­ها (اپی­نفرین و نوراپی­نفرین) از طریق آمیگدال وساطت می­ شود (16). نشان داده­ شده­است که افزایش رهایش اپی­نفرین و نوراپی­نفرین در طی استرس از غده فوق کلیوی از طریق مسیر منزوی Nucleus of Salitary Tract (NTS) ، در بصل- النخاع، سبب افزایش حافظه می­ شود. .نورون­های آدرنرژیک این مسیر به طور مستقیم با آمیگدال در تماس هستند.

مسیر غیر­مستقیمی نیز وجود دارد که در آن نورون­های آدرنرژیک مسیر NTS توسط لوکوس سرولوس با هسته­های مغزی، و در نهایت با آمیگدال ارتباط دارند (6). تحریک الکتریکی فیبرهای صعودی واگ بعد از آموزش، مانند اپی­نفرین منجر به افزایش حافظه می­ شود. مهار موقتی NTS با تزریق موضعی لیدوکائین، اثرات اپی­نفرین را بر فاز اکتساب مهار می­ کند، در صورتی­که آگونیست­های بتاآدرنرژیک باعث افزایش وابسته به دوز حافظه می­شوند (57). شواهد زیادی نشان می­ دهند که، اثرات اپی­نفرین بر تثبیت حافظه از طریق فعال کردن نورون­های آدرنرژیک در آمیگدال است. بلوک گیرنده­های بتاآدرنرژیک آمیگدال اثرات اپی­نفرین محیطی را بر حافظه مهار می­ کند و تزریق اپی­نفرین یا آگونیست­های بتاآدرنرژیک به داخل آمیگدال، بعد از آموزش، سبب افزایش تثبیت حافظه می­ شود. فعال شدن هر دو گیرنده­ی آلفا و بتا در آمیگدال برای اعمال اثرات سیستم آدرنرژیک بر حافظه حیاتی است (58). یافته­ های فوق نشان می­ دهند که مسیر، عصب واگ – NTS- هسته قاعده­ای جانبی آمیگدال، نقش مهمی در اعمال اثرات اپی­نفرین بر حافظه دارد.

در سطح سیستمی، هیپوکمپ برای مانع شدن از بازتثبیت در آمیگدال ضروری است. در سطح مولکولی زیرواحدهای رسپتورهای NMDA- NR2B که برای القای بازتثبیت

توانایی مغز جهت حفظ و به­خاطر­آوری اطلاعات حافظه نامیده می­ شود. پردازش حافظه در چند مرحله صورت می­گیرد كه عبارتنداز: نخست فاز کدگذاری (Encoding phase) یا اكتساب اطلاعات ((Acquisition، تثبیت ((Consolidation و به­خاطر­آوری (Retrieval). به دنبال به­خاطر­آوری دو وضعیت متضاد اتفاق خواهد افتاد، تثبیت مجدد یا بازتثبیت (Reconsolidation) و یا خاموشی Extinction)). بازتثبیت حافظه فرایندی است که به دنبال یادآوری و فعال­سازی حافظه­های ثبت­شده قبلی اتفاق می­افتد (51 ، 9).

بازتثبیت یک ،فرایند بنیادی است. بعضی از پارامترهای آزمایشگاهی می­توانند مانع از ظاهر شدن بازتثبیت شوند كه به آنها عوامل مرزی می گویند. محققان نشان داده­اند که حافظه قوی در رت­ها ابتدا در مقابل بازتثبیت مقاومت می­ کنند ولی بعد از زمان کافی متحمل بازتثبیت می­شوند که این قضیه نشان دهنده این مطلب است که وضعیت مرزی می ­تواند ناپایدار باشد.

در طی سال­های اخیر مطالعات زیادی در زمینه­ حافظه و یادگیری انجام شده­است و به کمک نتایج حاصل از آنها قسمت ­های مختلف مغز که در این رابطه دخیل هستند، شناسایی شده ­اند. آمیگدال از جمله­ این مناطق است که در تعامل با هیپوکمپ و شکنج دندانه­ای بر حافظه مؤثر است. بررسی­های آسیب_­شناسی، الکترو فیزیولوژی، فارماکولوژی و تصویربرداری نشان می­دهد که آمیگدال نقش مهمی در اکتساب و تثبیت یادگیری و حافظه دارد. اثرات ترکیبات شیمیایی و هورمون­های محیطی از قبیل گلوکوکورتیکوئیدها و کاتکول­آمین­ها (اپی­نفرین و نوراپی­نفرین) از طریق آمیگدال وساطت می­ شود (16). نشان داده­ شده­است که افزایش رهایش اپی­نفرین و نوراپی­نفرین در طی استرس از غده فوق کلیوی از طریق مسیر منزوی Nucleus of Salitary Tract (NTS) ، در بصل- النخاع، سبب افزایش حافظه می­ شود. .نورون­های آدرنرژیک این مسیر به طور مستقیم با آمیگدال در تماس هستند.

مسیر غیر­مستقیمی نیز وجود دارد که در آن نورون­های آدرنرژیک مسیر NTS توسط لوکوس سرولوس با هسته­های مغزی، و در نهایت با آمیگدال ارتباط دارند (6). تحریک الکتریکی فیبرهای صعودی واگ بعد از آموزش، مانند اپی­نفرین منجر به افزایش حافظه می­ شود. مهار موقتی NTS با تزریق موضعی لیدوکائین، اثرات اپی­نفرین را بر فاز اکتساب مهار می­ کند، در صورتی­که آگونیست­های بتاآدرنرژیک باعث افزایش وابسته به دوز حافظه می­شوند (57). شواهد زیادی نشان می­ دهند که، اثرات اپی­نفرین بر تثبیت حافظه از طریق فعال کردن نورون­های آدرنرژیک در آمیگدال است. بلوک گیرنده­های بتاآدرنرژیک آمیگدال اثرات اپی­نفرین محیطی را بر حافظه مهار می­ کند و تزریق اپی­نفرین یا آگونیست­های بتاآدرنرژیک به داخل آمیگدال، بعد از آموزش، سبب افزایش تثبیت حافظه می­ شود. فعال شدن هر دو گیرنده­ی آلفا و بتا در آمیگدال برای اعمال اثرات سیستم آدرنرژیک بر حافظه حیاتی است (58). یافته­ های فوق نشان می­ دهند که مسیر، عصب واگ – NTS- هسته قاعده­ای جانبی آمیگدال، نقش مهمی در اعمال اثرات اپی­نفرین بر حافظه دارد.

در سطح سیستمی، هیپوکمپ برای مانع شدن از بازتثبیت در آمیگدال ضروری است. در سطح مولکولی زیرواحدهای رسپتورهای NMDA- NR2B که برای القای بازتثبیت حافظه ترس شنوایی در آمیگدال حیاتی هستند، در شرایطی که حافظه قوی متحمل بازتثبیت نمی­ شود، مقدارشان از حد طبیعی پایین­تر است. بازتثبیت فرصت دستکاری­کردن حافظه بعد از شکل­ گیری را ارائه می­دهد و شاید به­این­صورت وسیله درمانی برای درمان حافظه­های ناخوانده که وابسته به بیماری­های استرسی بعد از تروما (PTSD) است، فراهم شود. PTSD، با افزایش فعالیت نورآدرنرژیک همراه است. مطالعات حیوانی و انسانی ثابت کرده است که تحریک نورآدرنرژیک،تثبیت حافظه ترس را افزایش می­دهد. تعدادی از مطالعات اخیر نقش گیرنده­های بتاآدرنرژیک را بر روی بازتثبیت حافظه نشان داده­اند (10 ، 31 ، 26 ، 31).

در آزمایش­های مختلفی اثر تزریق سیستمیک و تزریق درون BLA ی آگونیست­ها و آنتاگونیست­های گیرنده­های بتاآدرنرژیک، برای تعیین نقش این گیرنده­ها بر روی بازتثبیت حافظه ترس، بررسی شده­است. یکی از مسدود کننده­ های گیرنده بتا­آدرنژیک پروپرانولول است که در سال­های اخیر اثرات آن روی حافظه ترس بررسی شده­است. پروپرانولول مسدود کننده غیراختصاصی گیرنده‌های بتایک و بتادوی سمپاتیک می‌باشد، که عمدتا برای درمان فشارخون مورد استفاده قرار می‌گیرند. اثرات اختلالی پروپرانولول بر روی بازتثبیت حافظه بیشتر زمانی مشاهده می­ شود که بعد از به­خاطر­آوری مصرف شود و این اختلال بازتثبیت بعد از به­خاطر­آوری به خوبی ثابت شده­است.

بررسی­ها در انسان نیز مدارک بحث انگیزی را در مورد اثر پروپرانولول بر روی حافظه ترس و اثر آن بر نشانه­شناسی (PTSD) ارائه کرده است ( 10 ، 39 ).

2-1- ­تعریف یادگیری

یادگیری به معنی کسب اطلاعات جدید است(30).

3-1- انواع یادگیری

1-3-1- یادگیری ارتباطی:

این یادگیری زمانی اتفاق می­افتد که، فرایند یادگیری با برخی روابط بین محرک­ها درگیر باشد و از انواع آن می­توان موارد زیر را نام برد:

الف- شرطی سازی کلاسیک

این نوع یادگیری برای اولین بار توسط ایوان پاولف شرح­داده­شد. بنا­بر اعتقاد او جفت نمودن محرک وارد­شونده به یک حیوان باعث تغییر پاسخ­دهی آن حیوان نسبت به یکی از دو محرک می­ شود، در این نوع یادگیری ارتباط زمانی بین محرک شرطی خنثی (Condition Stimulus) و محرک غیر­شرطی (Uncondition Stimulus) که پاسخ یاد­گرفته­شده را ایجاد می­ کند به وجود می­آید. پاولف نشان­داد که، عرضه غذا به یک سگ گرسنه پاسخ غیر­شرطی، ترشح بزاق را ایجاد می­ کند و در صورتیکه زنگ درست قبل از عرضه غذا به صدا درآید، سگ می­آموزد که زنگ با غذا ارتباط دارد و به تدریج زنگ زدن به تنهایی باعث ترشح بزاق می­ شود. اگر ترکیب محرک­های شرطی شده (زنگ) و شرطی نشده (غذا) تکرار شود و روابط زمانی حفظ شود، ارتباط بین محرک­های فوق آموخته می­ شود و در این زمان محرک شرطی­شده به تنهایی می ­تواند پاسخ غیر­آموخته (ترشح بزاق) را ایجاد­کند، و چنانچه محرک شرطی چندین بار بدون محرک غیر­شرطی اعمال شود، شدت و احتمال ایجاد پاسخ شرطی کاهش می­یابد که این فرایند را خاموشی (Extinction) می­نامند.

 حافظه ترس شنوایی در آمیگدال حیاتی هستند، در شرایطی که حافظه قوی متحمل بازتثبیت نمی­ شود، مقدارشان از حد طبیعی پایین­تر است. بازتثبیت فرصت دستکاری­کردن حافظه بعد از شکل­ گیری را ارائه می­دهد و شاید به­این­صورت وسیله درمانی برای درمان حافظه­های ناخوانده که وابسته به بیماری­های استرسی بعد از تروما (PTSD) است، فراهم شود. PTSD، با افزایش فعالیت نورآدرنرژیک همراه است. مطالعات حیوانی و انسانی ثابت کرده است که تحریک نورآدرنرژیک،تثبیت حافظه ترس را افزایش می­دهد. تعدادی از مطالعات اخیر نقش گیرنده­های بتاآدرنرژیک را بر روی بازتثبیت حافظه نشان داده­اند (10 ، 31 ، 26 ، 31).

در آزمایش­های مختلفی اثر تزریق سیستمیک و تزریق درون BLA ی آگونیست­ها و آنتاگونیست­های گیرنده­های بتاآدرنرژیک، برای تعیین نقش این گیرنده­ها بر روی بازتثبیت حافظه ترس، بررسی شده­است. یکی از مسدود کننده­ های گیرنده بتا­آدرنژیک پروپرانولول است که در سال­های اخیر اثرات آن روی حافظه ترس بررسی شده­است. پروپرانولول مسدود کننده غیراختصاصی گیرنده‌های بتایک و بتادوی سمپاتیک می‌باشد، که عمدتا برای درمان فشارخون مورد استفاده قرار می‌گیرند. اثرات اختلالی پروپرانولول بر روی بازتثبیت حافظه بیشتر زمانی مشاهده می­ شود که بعد از به­خاطر­آوری مصرف شود و این اختلال بازتثبیت بعد از به­خاطر­آوری به خوبی ثابت شده­است.

بررسی­ها در انسان نیز مدارک بحث انگیزی را در مورد اثر پروپرانولول بر روی حافظه ترس و اثر آن بر نشانه­شناسی (PTSD) ارائه کرده است ( 10 ، 39 ).

2-1- ­تعریف یادگیری

یادگیری به معنی کسب اطلاعات جدید است(30).

3-1- انواع یادگیری

1-3-1- یادگیری ارتباطی:

این یادگیری زمانی اتفاق می­افتد که، فرایند یادگیری با برخی روابط بین محرک­ها درگیر باشد و از انواع آن می­توان موارد زیر را نام برد:

الف- شرطی سازی کلاسیک

این نوع یادگیری برای اولین بار توسط ایوان پاولف شرح­داده­شد. بنا­بر اعتقاد او جفت نمودن محرک وارد­شونده به یک حیوان باعث تغییر پاسخ­دهی آن حیوان نسبت به یکی از دو محرک می­ شود، در این نوع یادگیری ارتباط زمانی بین محرک شرطی خنثی (Condition Stimulus) و محرک غیر­شرطی (Uncondition Stimulus) که پاسخ یاد­گرفته­شده را ایجاد می­ کند به وجود می­آید. پاولف نشان­داد که، عرضه غذا به یک سگ گرسنه پاسخ غیر­شرطی، ترشح بزاق را ایجاد می­ کند و در صورتیکه زنگ درست قبل از عرضه غذا به صدا درآید، سگ می­آموزد که زنگ با غذا ارتباط دارد و به تدریج زنگ زدن به تنهایی باعث ترشح بزاق می­ شود. اگر ترکیب محرک­های شرطی شده (زنگ) و شرطی نشده (غذا) تکرار شود و روابط زمانی حفظ شود، ارتباط بین محرک­های فوق آموخته می­ شود و در این زمان محرک شرطی­شده به تنهایی می ­تواند پاسخ غیر­آموخته (ترشح بزاق) را ایجاد­کند، و چنانچه محرک شرطی چندین بار بدون محرک غیر­شرطی اعمال شود، شدت و احتمال ایجاد پاسخ شرطی کاهش می­یابد که این فرایند را خاموشی (Extinction) می­نامند.